[ Vítejte ] [ Učitelé a zaměstnanci ] [ Výuka ] [ Výzkum ]

Katabolismus proteinů

Díky tomu, že termodynamická rovnováha je posunuta ve směru rozkladu peptidové vazby, enzymy, které tento rozklad katalyzují, nepotřebují dodávku energie. Vzhledem k množství různých typů proteinů s odlišnými fyzikálně chemickými vlastnostmi vznikly i různé typy enzymů, které jsou schopné je štěpit. Budeme se zabývat zejména enzymy, které dokážou štepit centrální oblasti proteinů. Takové enzymy se nazývají proteinasy. Naproti tomu existuje skupina enzymů odštěpujících koncové aminokyseliny. Ty se nazývají exopeptidasy.

Mechanismus účinku proteinas spočívá v hydrolyse peptidové vazby. Rovnice [1] ilustruje případ hydrolysy petidové vazby uvnitř proteinu mezi aminokyselinou a_n a aminokyselinou a_n+1. Původní protein se rozštěpí na dva menší peptidy. Přitom se z aminokyseliny a_n stane C-koncová aminokyselina jednoho peptidu a z aminokyseliny a_n+1 se stane N-koncová aminokyselina druhého peptidu.

rovnice [1]

Proteinasy můžeme roztřídit podle celé řady kriterií. Chemická povaha aktivního místa a substrát na který enzym přednostně působí nám poskytují i náhled na mechanismus jeho účinku, a proto jsou tato kriteria použita v Tab. 1, kde je uveden základní přehled proteinas.

Tab. 1: Přehled základních typů proteinas.

Na základě biochemických mechanismů rozlišujeme čtyři základní typy katalytické aktivity. Ty tvoří serinové, metalo-, cysteinové, a aspartátové proteinasy. Serinové proteinasy a metaloproteinasy jsou nejvíce aktivní v rozmezí pH 7,0 - 9,0 a hrají hlavní úlohu při degradaci extracelulárních proteinů. Na druhé straně aspartátové a cysteinové proteinasy mají kyselé pH optimum a podílejí se zejména na degradaci intracelulárních proteinů uvnitř lysosomů, kde je dostatečně kyselé prostředí.

Serinové proteinasy

Tyto enzymy tvoří největší skupinu savčích proteinas. Jejich aktivita závisí na katalytické triádě His⁵⁷, Asp¹⁰², Ser¹⁹⁵ (čísla v exponentu udávají polohu aminokyseliny od N-konce, jak se vyskytují v chymotrypsinu). Jak je patrné, jednotlivé aminokyseliny jsou od sebe v sekvenci dost vzdáleny, ale při vytváření trojrozměrné struktury enzymu se původní "tkanička" proteinového řetězce poskládá takovým způsobem, aby aminokyseliny tvořící aktivní místo zaujímaly v prostoru potřebné postavení. Mechanismus katalýzy serinovými proteinasami je ilustrován na Obr. 1.

Obr.1: Mechanismus štěpení polypeptidového řetězce chymotrypsinem.

Na štěpení peptidové vazby se účastní tři aminokyseliny vytvářející aktivní místo. Jsou to Ser¹⁹⁵, His⁵⁷, a Asp¹⁰². Prvním krokem je navázání příslušné aminokyseliny peptidu do hydrofobní kapsy, čímž je zajištěna správné umístění štěpené vazby.Ilustrovaná sekvence začíná komplexem enzym-substrát. Klíčovou úlohu v katalytickém mechanismu hraje proton serinového hydroxylu (vyznačený šedě), vázaný vodíkovou vazbou na His⁵⁷. Přenosem náboje se proton naváže na tento histidinový zbytek a kyslík serinu se záporným nábojem napadá karbonylovou skupinu připravené aminokyseliny (krok II). Vzniká tetraedrický první přechodový stav. To umožňuje štěpení peptidové vazby, přičemž se uvolní C-terminální peptid, na který se přenese proton z His⁵⁷ (krok III). N-terminální část proteinu zůstává kovalentně navázána na enzym. Nyní vstupuje do reakce voda vytvořením vodíkové vazby s His⁵⁷ (krok IV) na místě odstoupivšího polypeptidu. Přenesením protonu na histidin vznikne hydroxylový anion, který napadá karbonylovou skupinu navázaného N-koncového peptidu. Přitom vzniká druhý přechodový stav (krok V). Přenesením protonu z His⁵⁷ na Ser¹⁹⁵ se obnoví výchozí stav a uvolní se N-koncový peptid (krok VI).

Jednotlivé enzymy se liší specificitou vůči různým aminokyselinám. Ta je dána strukturou "hydrofobní kapsy". Z toho vyplývá, že různé enzymy budou štěpit protein na odlišných místech. Místa, kde přednostně štepí protein některé enzymy jsou ukázána v Tab. 2. V přehledu je uvedena i karboxypeptidasa A, která má aktivní místo tvořené stejnými aminokyselinami.

Tab.2: Preferovaná místa štěpení některými serinovými proteinasami

Většina serinových proteinas je syntetizována jako inaktivní prekursory (zymogeny), které potřebují k aktivaci omezenou proteolýzu. Výjimku z tohoto pravidla představují lidská leukocytová elastasa, katepsin G, a proteinasa 3, které jsou skladovány v aktivní formě v granulích leukocytů. Všechny tyto tři enzymy mají význam v řadě patologických stavů u člověka.

Lidská leukocytová elastasa (human leukocyte elastase, HLE)

Představuje hlavní proteinasu odpovědnou za extracelulární degradaci proteinů vyvolanou neutrofily. Rozkládá proteiny extracelulární matrix jako jsou elastin, fibronektin, laminin a kolageny typu III, IV, a VI, a také proteoglykany. Z proteinů plasmy degraduje zejména imunoglobuliny, koagulační faktory, komponenty komplementu. Štěpí rovněž některé mediátory, jako pro-interleukin 1β, TNF-α a TNF-β a některé receptory, např. receptor pro TNF. Kromě toho působí jako signální molekula a aktivuje lymfocyty a krevní destičky. Indukuje sekreci cytokinů a chemotatktických faktorů z endotheliálních a epiteliálních buněk a z mononukleárních fagocytů. Intenzivní proteolytická aktivita působí také pozitivně jako antimikrobiální prostředek.

Katepsin G

Má katalytickou aktivitu podobnou chymotrypsinu. Přirozené substráty tohoto enzymu nejsou zcela jisté, ale zvyšuje aktivitu HLE vůči elastinu a přispívá ke konverzi angiotensinu I (neaktivního dekapeptidu) na aktivní oktapeptid angiotensinu II. Ostatní aktivity jsou podobné jako u HLE.

Význam serinových proteinas při fysiologických a patologických procesech podtrhuje fakt, že jejich inhibitory (serpiny, od serine proteinase inhibitors) tvoří okolo 10% proteinů plasmy. Hlavní serpiny plasmy (α₁-proteinasový inhibitor, α₁-antichymotrypsin, α₂-antiplasmin, antithrombin III, inhibitory aktivátorů plasminogenu, C1 inhibitor) jsou syntetizovány a sekretovány játry, spolu s α₂-makroglobulinem, univerzálním inhibitorem všech čtyř typů proteinas. Lokálně vylučované serpiny SLPI (secretory leukocyte proteinase inhibitor) a elafin se nacházejí ve žlázových výměšcích v horním a dolním respiračním traktu, v semenné plasmě a v synoviální tekutině. Rovněž je obsahuje cervikální mucus.

Metaloproteinasy

Metaloproteinasy působí zejména na extracelulární matrix (matrix metaloproteinases, MMP) a vyžadují k plné aktivaci navázané ionty Zn²⁺ a stimulaci ionty Ca²⁺ zvnějšku. Je známo nejméně 15 odlišných lidských MMP, z nichž 9 je produkováno leukocyty. Souhrnně mohou MMP degradovat všechny komponenty extracelulární matrix. Na základě substrátové specificity je můžeme rozdělit do šesti skupin:

1. intersticiální kolagenasy (MMP-1, MMP-8, MMP-13)
2. želatinasy nebo kolagenasy typu IV, zahrnující 72-kDa MMP-2 a 92-kDa MMP-9
3. stromelysiny (MMP-3, MMP-10, MMP-11)
4. matrilysin (MMP-7)
5. metaloelastasa (MMP-12)
6. metaloproteinasy membránového typu (MT MMP), což jsou integrální membránové proteinasy.

Intersticiální kolagenasy představují nejvíce substrát-specifickou skupinu enzymů. Jejich katalytická aktivita účinkuje zejména na skupinu nativních helikálních kolagenů (typu I, II, III, a X) a rovněž degradují proteoglykany, fibronektin, entaktin a inaktivují některé serpiny, jako α₁-proteinasový inhibitor.

Želatinasy a stromelysiny mají mnohem širší proteolytické aktivity. Želatinasy dále degradují želatiny (kolageny denaturované intersticiálními kolagenasami) a také degradují kolageny typu IV,V, VII, X a XI, elastin, a komponenty bazální membrány. Stromelysiny působí synergicky s intersticiálními kolagenasami a želatinasami na degradaci kolagenu a rovněž degradují proteoglykany a komponenty bazální membrány.

MMP jsou specificky inhibovány přirozeně se vyskytujícími tkáňovými inhibitory metaloproteinas (TIMP), které jsou syntetizovány buňkami pojivové tkáně a leukocyty. TIMP vytvářejí nekovalentní komplexy s MMP. Detailně prozkoumány jsou čtyři TIMP. TIMP-1 a TIMP-2 jsou rozpustné inhibitory přítomné v řadě tělních tekutin. TIMP-3 je nerozpustný inhibitor vázaný na extracelulární matrix. Selektivně vysoké koncentrace TIMP-4 byly zjišteny v srdci. MMP jsou rovněž inhibovány α₂-makroglobulinem a chelatačními činidly, jako je EDTA.

Cysteinové proteinasy

Cysteinové proteinasy (rovněž je používán termín thiolové proteinasy) mají společný katalytický mechanismus, dvojdoménovou globulární strukturu a podobnou velikost (23-27 kDa).

Do papainové nadrodiny cysteinových proteinas patří čtyři lidské lysosomální proteinasy (katepsiny B, H, L, S). Všechny čtyři jsou sytetizovány jako proenzymy, které jsou aktivovány omezenou proteolysou na aktivní formy, které se nacházejí v lysosomech. Lysosomální cysteinové proteinasy jsou uzpůsobeny k fungování v kyselém (pH 5,0 - 6,5) a redukujícím prostředí lysosomů. Katepsin S se také podílí na odštěpování thyroxinu z jodovaného thyroglobulinu. Katepsin B aktivuje pro-enzymy (včetně pro-reninu, pro-urokinasy, a pro-kolagenasy) a rovněž se podílí na prezentaci antigenů degradací konstantního řtězce (31 kDa proteinu, který se asociuje s molekulami MHC třídy II), čímž zpřístupní molekuly MHC II pro navázání zpracovaného antigenu.

Ačkoliv hlavní funkce těchto enzymů spočívá v degradaci internalizovaných proteinů, cysteinové proteinasy se uplatňují také při extracelulární proteolyse. Nejvýznačnější příklad představují osteoklasty, které neskladují cysteinové proteinasy ve svých lysosomech, ale přímo je směřují na rozhraní buňka/kost. Do tohoto rozhraní jsou vylučovány protony, které vytvářejí kyselé prostředí pro funkci cysteinových proteinas. Ačkoliv pH otimum těchto enzymů leží v kyselé oblasti, za neutrálního pH si zachovávají ještě 25% své aktivity. To naznačuje, že velká množství těchto enzymů vylučovaná alveolárními makrofágy se mohou podílet na degradaci extracelulární matrix za patologických stavů.

Významnou skupinu cysteinových proteinas představují kaspasy. Všechny kaspasy se syntetizují jako neaktivní prekursory, které jsou lokalizovány v cytoplasmě buněk. Jejich hlavní úloha je při apoptose, programované buněčné smrti. Proces aktivace je zahajován kaspasou-8, která potom spouští celou kaskádu vzájemných aktivací dalších kaspas. Výsledkem činnosti kaspas je destrukce celé řady intracelulárních proteinů, což představuje ireversibilní fázi apoptosy.

Hlavními přirozenými inhibitory cysteinových proteinas jsou inhibitory patřící do nadrodiny cystatinu, které jsou široce rozšířeny v buňkách a tělních tekutinách, a kininogeny, které tvoří společně s α₂-makroglobulinem nejdůležitější inhibitory cysteinových proteinas v plasmě.

Aspartátové proteinasy

Savčí aspartátové proteinasy jsou členy multigenové rodiny, která zahrnuje pepsin a renin. Struktura těchto enzymů je dvojlaločná, s velkou katalytickou kapsou tvořenou dvěma aspartáty, které oddělují dvě domény. Nejvýznačnějším lysosomálním enzymem tohoto typu je katepsin D. Nachází se v lysosomech většiny buněk, ale nejvíce je zastoupen ve fagocytech, jako jsou makrofágy, kde jeho aktivita roste po stimulaci buněk. Jeho hlavní funkce spočívá v degradaci intracelulárních proteinů, ale spolu s katepsinem E (další aspartátovou proteinasou lysosomů) se může také podílet na prezentaci antigenů. Na extracelulární proteolyse se katepsin D podílí degradací proteoglykanů a lysou některých vazeb nativních kolagenů. Při zánětu je katepsin D vylučován makrofágy extracelulárně. Ačkoliv nemá žádnou aktivitu při pH 7,0 a vyšším, je možné, že při zánětu je pericelulárně dostatečně nízké pH, aby mohl být aktivní. Jeho rozkladu extracelulární matrix napomáhá i to, že neexistují jeho přirozené inhibitory.

Rozdělení proteinas na základě preferovaných substrátů

Když zvažujeme proteinasy v kontextu tkáňového poškození, je užitečné je rozdělit podle jejich substrátové specificity. Přitom je třeba mít na zřeteli, že enzymy se stejnou specificitou mohou mít odlišný katalytický mechanismus a že jednotlivé enzymy mohou degradovat různé komponenty extracelulární matrix. Tři hlavní skupiny enzymů degradujících extracelulární matrix jsou představovány elastasami, kolagenasami a aktivátory plasminogenu.

Elastasy

Elastin je rozsáhle hydrofobní a velmi inertní makromolekula, která hraje klíčovou strukturní a mechanickou úlohu v roztažitelných tkáních v plicích, cévách a v kůži. Elastasy jsou definovány jako enzymy, které mají schopnost degradovat nerozpustný elastin na rozpustné peptidy. Do této skupiny patří HLE, katepsin G, proteinasa 3, matrilysin (MMP-7), lidská makrofágová elastasa (MMP-12), 72-kDa želatinasa (MMP-2), 92-kDa želatinasa (MMP-9), katepsin S, katepsin L.

Kolagenasy

Intersticiální kolagen vytváří hlavní strukturální komponentu extracelulárního prostoru. Rigidní trojšroubovicovitá konformace činí kolagen rezistentním vůči napadení proteolytickými enzymy vyjma specifických kolagenas. Intersticiální kolagenasy jsou MMP, které katalyzují počáteční a současně "rate-limiting" krok rozštepením trojité šroubovice za fyziologických podmínek tak, že rozštěpí všechny tři polypeptidové řetězce ve třech čtvrtinách vzdálenosti od N-konce. K těmto enzymům patří intersticiální kolagenasa (MMP-1) a neutrofilová kolagenasa (MMP-8), které štěpí kolagen I, II, III, VII, a X. Tato reakce poskytuje dva fragmenty, které za fyziologických podmínek spotánně denaturují na želatinové peptidy se strukturou náhodného klubka. Ty jsou dále rozkládány želatinasami a dalšími enzymy. Kromě toho želatinasy ještě rozkládají kolagen IV, V, VII, X, XI, stromelysiny -1, -2, a -3 kolagen IV, V, IX, X, XI, matrilysin kolagen IV stejně jako metaloelastasa (MMP-12). HLE může štěpit kolagen III, IV a VI.

Aktivátory plasminogenu

Jsou to serinové proteinasy, které přeměňují plasminogen na plasmin, další serinovou proteinasu, která rozkládá fibrin. V zásadě exitují dva aktivátory - jedním z nich je tkáňový aktivátor plasminogenu (t-PA), druhým je urokinasový aktivátor plasminogenu (u-PA), které jsou produkty různých genů a liší se strukturou nekatalytické části. Kromě fibrinu plasmin také rozkládá fibronektin, laminin a proteoglykany a aktivuje prokolagenasy. Jelikož je u-PA produkován leukocyty, ve spolupráci s ostatními leukocytárními enzymy přispívá k degradaci extracelulární matrix.

Proteasomový komplex

Hlavním místem intracelulární degradace proteinů je proteasomový komplex. Na rozdíl od dosud popsaných enzymů se jedná o takřka makroskopickou strukturu. Je pozorovatelná elektronovým mikroskopem a její sedimentační konstanta má hodnotu 30S. Pro srovnání - malá podjednotka eukaryontních ribosomů má velikost sedimentační konstanty 40S. Tyto částice se nacházejí v cytosolu, jádře, v mitochondriích a v endoplasmatickém retikulu. Struktura tohoto multisubjednotkového komplexu je schematicky znázorněna na Obr. 3.

Každý ze čtyř prstenců proteasomu je uspořádán ze sedmi podjednotek: α_1-7β_1-7β_1-7α_1-7. Tři odlišné proteolytické aktivity - podobné trypsinu, chymotrypsinu a post-glutamylpeptidylhydrolasová aktivita (PGPH) jsou tvořeny sousedícími páry totožných β-podjednotek na sousedících β prstencích. Prstence α žádnou katalytickou aktivitu nenesou, ale jsou nezbytné pro stabilizaci dvou prstenců β. Rozpoznání substrátu proteasomem 26S je pravděpodobně zprostředkováno interakcemi specifických podjednotek regulačního komplexu PA 700 polyubikvitinovými řetězci.

Mechanismus funkce tohoto systému je poměrně složitý. Proteiny určené k degradaci jsou nejprve kovalentně navázány na ubikvitin, protein skládájící se ze 76 aminokyselin. Biochemické kroky ubikvitinové dráhy, jak se tento pochod nazývá, jsou schematizovány na Obr. 4.:

Napojení ubikvitinu na protein vyžaduje kaskádovou akci tří enzymů. C-koncový glycin ubikvitinu je nejprve aktivován za pomoci ATP specifickým aktivačním enzymem E1. Výsledkem prvního kroku je navázání ubikvitinu na cysteinový zbytek enzymu E1 thioesterovou vazbou. ATP se přitom rozloží na AMP a pyrofosfát. Aktivovaný ubikvitin se v druhém kroku přenese na Cys aktivního místa proteinu přenášejícího ubikvitin - E2. Ve třetím kroku katalyzovaném ubikvitin-proteinligasou (E3) se ubikvitin napojí svým C-koncem isopeptidovou vazbou na ε-aminoskupinu lysinu proteinu určeného k degradaci. Po napojení prvního ubikvitinu na substrátový protein se obvykle vytvoří polyubikvitinový řetězec, v němž je C-konec každého ubikvitinu napojen na specifický lysinový zbytek (většinou Lys⁴⁸) předcházejícího ubikvitinu. Takto vytvořený komplex vstupuje za spotřeby ATP do 26S proteasomu. Zde vzniká několik typů produktů: volné peptidy, krátké peptidy s ještě navázaným polyubikvitinem a polyubikvitinové řetězce. Produkty obsahující polyubikvitin jsou "recyklovány" účinkem ubikvitinisopeptidas v krocích 5 a 6. Některé isopeptidasy mohou také rozkládat konjugáty ubikvitinu s proteiny (krok 7) a tím bránit jejich hydrolýze proteasomem. Tento krok může sloužit jeko pojistka v případě ubikvitinylace nesprávného proteinu, nebo může mít regulační úlohu. Krátké peptidy vzniklé během tohoto procesu jsou dále degradovány na volné aminokyseliny účinkem cytosolických peptidas (krok 8).

Jako inhibitory proteasomu se nejdříve studovaly kalpainové inhibitory I a II. Tyto inhibitory totiž blokovaly degradaci většiny buněčných proteinů - jak s krátkou, tak s dlouhou dobou života. Kovalentně a ireverzibilně modifikují Thr¹ na katalyticky aktivních β podjednotkách. Ačkoliv jsou docela specifické pro proteasom, za vyšších koncentrací také inhibují kalpainy. Na rozdíl od těchto inhibitorů, metabolit Streptomycet laktacystin je pouze specifickým inhibitorem proteasomu. Také kovalentně modifikuje Thr¹ aktivního místa a silně inhibuje aktivity podobné trypsinu a chymotrypsinu a méně účinně aktivitu PGPH.

Všeobecně se přijímá, že se ubikvitin podílí na selektivní degradaci cytosolických a nukleárních proteinů. V poslední době se ukazuje, že ubikvitinový systém se účastní i dvou odlišných drah degradace membránových proteinů. Některé membránové receptory a transportéry jsou označeny ubikvitinem a následně endocytovány a degradovány v lysossomech. V odlišné dráze jsou proteiny endoplasmatického retikula, které mají např. nefunkční konformaci, směrovány do proteasomu a degradovány v cytosolu. Endoplasmatické retikulum představuje vstupní místo pro membránově vázané, nebo sekretované proteiny. Je také místem, kde probíhá konečné skládání a modifikace proteinových komplexů tvořených více podjednotkami. Musí zde proto existovat "kontrola kvality", tj. mechanismus odstraňující proteiny, které jsou špatně poskládány nebo oligomerovány.

Ubikvitinový systém se uplatňuje při regulaci celé řady základních biologických procesů. Zdaleka ještě neznáme všechny detaily těchto pochodů, a proto následuje jen stručný přehled.

Vývojové aspekty

Ubikvitinový systém se podílí zřejmě na vývoji lidského mozku, jak je patrné z defektu genu kódujícího E3 enzym. Tento defekt je zřejmě příčinou Angelmanova syndromu, poruchy charakterizované mentální retardací, křečemi a zvláštní chůzí.

Dále bylo zjištěno, že inaktivace HR6B, lidského enzymu patřícího do skupiny E2, který se účastní opravy DNA, vede k jedinému defektu - mužské sterilitě. Ženy, kterým tento enzym chybí žádné poruchy nemají. Defekt specificky zasahuje vývoj spermií, ale nenarušuje obecně proces meiosy. Zdá se, že HR6B se účastní polyubikvitinylace a degradace histonů, která představuje klíčový krok při remodelaci chromatinu.

Apoptosa

Během vývoje umírají velká množství buněk podle předem daného scénáře, uspořádaného v prostoru i v čase, který se označuje jako programovaná buněčná smrt, nebo apoptosa. Tento proces je klíčový pro diferenciaci a zahrnuje naprogramovanou regulaci exprese genů. Vzhledem ke komplexitě a variabilitě apoptotických drah není úplně jasný vztah k ubikvitinovému systému. V některých modelech apoptosa vyžaduje aktivitu ubukvitinového systému, zatímco v jiných je apoptosa iniciována po jeho inhibici.

Apoptosa indukovaná v lidských lymfocytech γ-zářením je doprovázena zvýšenou hladinou mRNA pro ubikvitin a ubikvitinylací jaderných proteinů. Blokování syntézy ubikvitinu sekvenčně specifickými "antisense" oligonukleotidy má za následek prudké snížení počtu buněk vykazujících apoptotický fenotyp. Podobně laktacystin zabraňuje apoptose thymocytů indukované ionizačním zářením. Naproti tomu, u leukemických buněk, aktivovaných T-lymfocytů a u některých nervových buněk inhibice ubikvitinového systému stimuluje apoptosu.

Zpracování antigenů

Peptidové epitopy prezentované cytotoxickým lymfocytům na molekulách hlavního histokompatibilitního komplexu třídy II (MHC II) jsou generovány v cytosolu omezenou proteolysou antigenních proteinů ubikvitinovou-proteasomovou dráhou. Cytokinin &mgamma;-interferon, který stimuluje prezentaci antigenů, navozuje rovněž změnu proteasomových podjednotek v lidských buňkách. Tyto změny mají za následek modifikaci proteolytických aktivit proteasomu. Aktivity podobné trypsinu a chymotrypsinu jsou stimulovány, zatímco aktivita PGPH klesá. To má za následek produkci peptidů, které jsou ukončeny bazickými a hydrofobními zbytky. Tyto C-koncové zbytky mohou být požadovány pro selektivní převzetí transportérem endoplasmatického retikula a pro navázání na molekulu MHC II.

Ubikvitinový systém hraje důležitou úlohu při regulaci základních biologických procesů. Selektivní a programovaná degradace proteinů regulujících buněčný cyklus, jako jsou cykliny, inhibitory cyklin-dependentních kinas a inhibitory anafáze, představují hlavní nástroje jeho řízení. Růst buněk a jejich proliferace jsou dále regulovány ubikvitinem zprostředkovanou degradací tumorových supresorů, protoonkogenů a komponentů transdukujících růstové signály. Ubikvitinový systém se také podílí na endocytose a down- regulaci receptorů a transportérů. Porucha funkce ubikvitinového systému vyvolává patologické stavy, včetně maligních transformací.

Doporučená literatura:

Annual Rev.Biochem. 68 (1999) 1015
J.Leukoc.Biol. 65 (1999) 137